Farmakologi

Farmakologi kallas ofta för läran om läkemedel. Det är olika principer för ett läkemedels egenskaper och effekter. Ordet kan brytas ner i undergrupper, så som klinisk farmakologi där läkemedlet ställs i relation till ett speciellt sjukdomsförlopp och en speciell klinisk situationen. Som exempel kan jag nämna att vissa läkemedel har effekten att vara smärtstillande. I samband med vissa sjukdomar, så som svår cancer, kan man behöva tillsätta morfin. Beroende på hur patienten mår, hur hans eller hennes kropp reagerar, måste man tillsätta mer eller mindre morfin eller kanske rent av byta läkemedel, vilket kallas för farmakogenetik. Farmakogenetiken har att göra med människans ålder, kön, kroppssammansättning, hur levern och njurarna fungerar (om man har en dålig njure eller lever kommer det att påverka hur läkemedlet tas upp och försvinner ut ur kroppen). Hur patienten reagerar kan också bero på farmakodynamik eller farmakokinetik.

Farmakodynamik är detsamma som vad läkemedlet gör med kroppen,. Vissa läkemedel hämmar en del enzymer, andra läkemedel kanske binder in till en receptor så att inget annat kan binda till den receptorn. Farmakokinetik är vad kroppen gör med läkemedlet. Olika läkemedel hanteras på olika sätt i vår kropp, beroende på hur det kom in i kroppen och om det är vatten- eller fettlösligt. Det är också läkemedlets fettlöslighet som avgör hur det ska elimineras, alltså hur kroppen ska göra sig av med det.

Farmakokinetiken kan delas in i fem delar:

Administration är att ge patienten läkemedlet. Detta kan ske via tarmen då man stoppar in läkemedlet via rumpan, vilket kallas enteralt. När man i stället ger patienten medicinen via munnen kallas det för peroralt. Parenteral administration sker via injektion som då kan göras subkutant (under huden), intramuskulärt (i muskelm) eller intravenöst (direkt in i blodet). Men ett läkemedel kan också tilldelas via inhalering då patienten andas in medicinen, eller sublingualt; vilket innebär att en tablett placeras under tungan.

administration091

Absorption.  Läkemedlet tas sedan upp av kroppen på olika sätt. Det transport över cellmembran, det absorption till blodet, och i båda fallen kan det stöta på så kallade biologiska barriärer (hinder) som i så fall består av lipiderna i cellmembranet eller blodkärlets vägg. Läkemedlet tas dessutom upp på olika sätt, antingen genom passiv eller aktiv diffusion. Om läkemedlet är väldigt fettlösligt, tillsätts i höga koncentrationer, är opolärt och har en låg joniseringsgrad sker den passiva diffusionen lättare. Det är främst hur fettlösligt läkemedlet är, och hur stora molekylerna är, som bestämmer hur det ska tas upp i kroppen.

absorption090

Distribution är ett mått på förhållandet mellan biotillgänglig dos av ett läkemedel och läkemedlets koncentration i plasman. Det är alltså detsamma som den fördelningen som sker när ett läkemedel transporteras från blodet till kroppens olika vävnader. Detta sker på olika sätt beroende på vilket läkemedel det är frågan om, samt skillnader mellan olika patienter. Olika läkemedel har olika förmåga att passera membran och olika hinder i kroppen. Olika patienter har olika kroppar med mer eller mindre fett på olika ställen i kroppen, vi har mer eller mindre blodgenomströmning i våra vävnader (bättre eller sämre blodcirkulation), läkemedlet kan binda till proteiner i vårt blod eller i vår vävnad, och det går via olika transportvägar och med olika transportproteiner. Det är de sura läkemedlens som binder till plasmaproteinerna (albumin exempelvis), medan de basiska läkemedlena binder till proteiner i vävnaden. Distributionen av läkemedlet är en fördelning mellan olika rum i kroppen, där de olika rummen ska stå i jämvikt med varandra. Här kommer vi in på ämnet distributionsvolym (Vd). Ju större distributionsvolymen, desto läkemedel finns kvar i blodbanan Då finns det mer i vävnaderna.

Dustributionsvolym är den volym som läkemedlet skulle finnas i om allt läkemedel fanns i samma koncentration i hela kroppen, som det finns av i plasma. Den tänkta volym som en dos fördelar sig i är dosen efter ett distributionsjämvikt mellan blod och vävnad infunnit sig. Ett läkemedel som förekommer i låg koncentration i blodet har högt Vd, och Vd kan då övergå vad som är fysiologiskt möjligt. Mängd LM i kroppen = distributionsvolym * plasmakoncentration. Vävnadskoncentration svår mäta, därför diskuterar man oftast plasmakoncentration.

absorption090

Elimination (metabolism och exkretion). Det av kroppens organ som främst deltar i metaboliseringen av ett läkemedel är levern. Det sker en del saker som påverkar metaboliseringen i våra njurar, i magtarmkanalen och i slemhinnorna också, men levern är viktigast.

elimination089

När ett läkemedel har tagits upp av tarmen åker det via blodet till levern (via det enterohepatiska kretsloppet) där det genast metaboliseras, vilket kallas för 1:a-passagemetabolism. Leverns arbete med att få ett läkemedel vattenlösligt kan delas in i två faser.

  • Fas 1. En reaktiv eller inaktiv mellanprodukt skapas genom enkla kemiska reaktioner. Levern gör läkemedlet till mer polärt. Det kan sker genom att en polär grupp läggs till eller att en annan funktionell grupp tas bort. Den stora huvudsakliga molekylen oxideras med hjälp av enzymet CYP och peroxidaser.
  • Fas 2. Läkemedlet konjugeras med en annan molekyl och blir till en vattenlöslig produkt. En bindningsreakion sker, då molekylen binds till en mer polär molekyl. Då kommer exkretionen att gå lättare.

elimination089

Det är naturligtvis inte så bra för levern att få en massa läkemedel i sig, det går att undvika det genom att ge patienten läkemedel under tungan eller via tarmen. Det är då också viktigt att tänka på att doseringen kan vara lite olika beroende på hur man ger ett läkemedel.  Vattenlösliga läkemedel elimineras i njurar eller genom utandning. Njurarna bidrar till själva elimineringen av läkemedlet genom att filtrera det i glomeruli. Deffinitionen av clearence i njuren är lite annorlunda när vi pratar om läkemedel. Här är clearence i stället hur levern och njurarna fungerar tillsammans. Även elimineringen sker i olik mängd, beroende på läkemedlet.

När det gäller metabolismen kommer vi också in på ämnet farmakogenetik, i alla fall litegrann. CYP2D6 är en gen som påverkar de enzymer som hjälper till med metaboliseringen av ett läkemedel. Om det är högre aktivitet i genen, då kommer det att leda till högre metabolism och därmed också en lägre koncentration av läkemedlet i patienten kropp. Om man har kunskaper om hur farmakogenetiken kan påverka en patient genom att metobolismen skiljer sig åt, målproteinerna skiljer sig kanske åt på grund av mutationer och signalvägarna kan skilja sig åt, då kan man anpassa doseringen till patienten.

Halveringstider

Ja, nu har jag skrivit lite om farmakokinetik. Nu finns det också något som heter första ordningens kinetik och 0:te (nollte) ordningens kinetik. Den första ordningens kinetik innebär att ett läkemedels halveringstid är densamma hela tiden. Det är en viss procent av läkemedlet som metaboliseras/tidsenhet. Den 0:te ordningens kinetik innebär i stället att läkemedlets halveringstid skiljer sig. En viss mängd av läkemedlet halveras för varje tidsenhet. Vad som avgör om ett läkemedels halveringstid är densamma eller om den skiljer sig åt per tidsenhet beror på både distributionsvolymen och clearence.

terapifönster088

Det terapeutiska fönstret och steady state

När en patient medicineras gäller det att han eller hon uppnår det terapeutiskt fönstret. Detta är det stadium, eller det koncentrationsinteravall alltså den minimum- och maximumkoncentration av ett läkemedel som patienten har, då det ger önskad effekt. Det terapeutiska området är olika för olika läkemedel, vissa läkemedels terapeutiska område är smalt, andra breda. Ju smalare det är, desto viktigare är det att dosera rätt.

terapifönster088

Steady state är en jämviktsnivå, då det går in lika mycket läkemedel i patienten som det går ut. Oftast, men inte alltid, uppnås steady state efter fem halveingstider. Läkemedlet elimineras ut ur kroppen på samma tid som steady state uppnås.

steadystate087

Genotypning, fenotypning och terapikontroll

Enda sättet att anpassa dosen till patienten efter farkmakogenetiska förutsättningar är genom att utföra genotypning (ta reda på vilka gener som uttrycks), fenotypning (ta reda på hur generna uttrycks), samt genom att utföra ett en terapikontroll i syfte att se hur pass mycket av medicinen som verkligen hamnar där den ska i patientens kropp. Terapikontroll utförs bara på vissa patienter, då man antingen ser att läkemedlet ger dålig effekt, ger biverkningar eller om patienten tillhör någon särskilt riskgrupp. Patienter som kan tillhöra en riskgrupp är gravida, de som har problem med njurar eller lever, samt äldre personer. Man tar ett blodprov när man tror att patienten har uppnått steady state, men provet ska tas då koncentrationen är som lägst i patientens blod utan att vara utanför steady state.

Källa:

Anzenbacher, P. et al. Metabolism of drugs and other xenobiotics. Tyskland: John Viley & Sons. 2012.

Lindqvist Appell, M. Från farmakokinetik till klinisk farmakologi. Föreläsning. Linköpings Universitet. 2014-10-05.

Lindqvist Appell, M. Basal farmakokinetik. Föreläsning. Linköpings Universitet. 2014-09-16.

MedicinskOrdbok.se

Vad tycker du?