Biomedicinsk Analytiker

Sveriges största site för Biomedicinska Analytiker

Kinas PI3K och cellsignalering

Idag tänker jag skriva om PI3K som är ett kinas, alltså om ett proteiner som är med i fosforyleringsprocessen som sker i samband med cellsignalering. Det finns flera olika sorters kinaser, men just PI3K är ett lipidkinas.

Lipidkinaser

En lipid är ju ett fettliknande ämne. Lipidkinaser fosforylerar dessa fettliknande ämnen som kallas för lipider. Lipidkinaserna kan i sin tur delas in i olika klasser, eller familjer, av lipidkinaser. En familj som känns särskilt relevant att nämna den här terminen är phosphoinositide-3-kinaserna, PI3K.

Phosphoinositide-3-kinaser (PI3K)

Fosfoinositid-3-kinas, PI3K, är ett enzym, en så kallad heterodimer vilket innebär att den består av två monomera (enskilda) enheter. Tänk på hur jag beskrev monoklonala och polyklonala antikroppar. De två delarna är alltså två olika monomerer som tillsammans bildar en heterodimer. En dimer är ju när två enheter blir till en, och arbetar tillsammans som en enhet.

Den här heterodimern har en katalytisk domän. En domän är en speciell del på proteinet, och just den här delen kan katalysera reaktioner, som exempelvis fosforylering. En annan domän, SH2-domänen, sitter på ett annat ställe på proteinet. Den domänen har till uppgift att kontrollera proteinets uttryck, aktivering och var det befinner sig.

PI3K kan delas in i tre olika klasser, klass 1, klass 2 och klass 3. De olika klasserna skiljer sig lite i hur de är uppbyggda och hur de fungerar. Men de har också några saker gemensamt. De hämmas alla av ett ämne som heter Wortmannin, och båda kan aktiveras av två receptorer: tyrosinkinasreceptorer (RTK) eller G-proteinkopplade receptorer.

PI3K kan aktiveras av celladhesion, RTK eller heterotrimera G-proteiner. Om ett PI3K aktiveras av heterotrimera G-proteiner kommer PI3K i sin tur att aktivera monomera G-proteiner. Innan jag går vidare kan jag också passa på att nämna att PI3K förutom att delas in i tre klasser också kan delas in i fyra undergrupper, PI3K-alfa, PI3K-beta, PI3K-delta och PI3K-gamma. Om vi skulle bli utan våra PI3K-alfa skulle det leta till att vi dör redan som foster. Precis samma sak skulle hända om vi blir utan PI3K-beta. Men om vi blir utan PI3K-delta eller -gamma, då riskerar vi i stället att klara oss sämre mot sjukdomar, eftersom de vita blodkropparna inte dras till de sjuka ställen i kroppen. Jag kommer att förtydliga detta lite längre ner när vi ser var PI3K har för roll i cellsignaleringen.

Men vad gör då PI3K när det väl har blivit aktiverat? Jo, det aktiverar bland annat Proteinkinas B, även kallat Akt. Akt är ett serotonin/tyroninkinas som hämmar celldöd (apopotos) vår kropp. Utan Akt kinas dör vi alltså, och det är PI3K som aktiverar det. Nackdelen är att Akt kan arbeta lite för hårt, och då kan vi få cancer. Celler som borde död dör inte. Förutom att hindra våra celler från att dö kan Akt också bidra till proteinsyntes och att våra vävnader växer.  Reaktionsvägen kan alltså gå via Akt eller en annan väg där Akt inte är inblandat. PI3K medverkar till celldelning, differentiering, överlevnad, cellrörelse, samt transport. Men framför allt – PI3K fosforylerar fosfatidylinositoler.

Fosfatidylinositol (PIP) är en diglycerid (två fettsyror bundna till en sockermolekyl) som finns i våra cellmembran i fosforylerad form. På fosfatidylinositolen sitter också en inositolgrupp, dessa är bundna till varandra genom en fosfatgrupp. Inositol är detsamma som vitamin B8. På inositolet sitter också flera hydroxylgrupper (-OH). När dessa fosforyleras skapas fler fosfatidylinosoler. Dessa kallas för PIP och det finns flera olika sorters PIP och de som är viktiga att lägga på minnet just nu är PIP, PIP2 och PIP3. Så hittills har denna reaktion skett:

RTK eller G-proteinkopplad receptor –> PI3K –> fosforylering av inositol på fosfatidylinostol i cellmembranet –> PIP, PIP2 och PIP3

I vilande celler är nivån av de olika PIP-sorterna så låg att den inte kan mätas, men det är ett ämne som ingår i cellsignaleringen. I och med att de olika PIP-sorterna har skapats sker nämligen olika saker i cellen.

PIP. Bidrar till vesikeltransport i cellen, och vesikelfusion. Du vet säkert redan att olika ämnen transporteras inne i våra celler med hjälp av vesiklar som är som små bubblor gjorda av fett. Ett exempel på ett ämne som transporteras i vesikler är acetylkolin. Vesikelfusion innebär att en vesikel kan ”smälta samman” med sitt mål, alltså kan en visekel smälta samman med en annan cell och på det viset släppa ifrån sig ämnet den transporterar.

PIP2. Jag beskrev capping i samband med mitt inlägg om Den centrala dogmen. PIP2 är med om att se till så att ämnet gelsolin tas bort från cappingen. Gelsolin är ett protein som kan ”klippa sönder” aktintrådar i våra celler. Ämnet finns också i blodet där det kan hjälpa oss mot inflammationer.

En annan sak som PIP2 gör är att hjälpa våra celler att forma sig som de ska, att överleva, att polariseras och med aktinomlagring. Det sker genom så kallad positiv feedback. Aktinomlagring sker genom att aktin bryts ner på en plats i cellen och sedan byggs upp på en annan plats i cellen. Själva aktinomlagringen innebär att PIP2 binder in till ett ämne som heter profilin, varpå detta hämmas. Annars brukar profilin binda upp det monomera aktinet och hjälpa till med utbytet av ADP/ATP. Detta ökar i så fall något som kallas för polymyrisering. Polymerisering är när flera monomerer läggs ihop till en kedja. PIP2 binder och hämmar också cofilin som beter sig på samma sätt som gelsolin. Dessa två ämnen – cofilin och gelsolin – är de ämnen som bygger ihop monomert aktin så att profilinet ska kunna polemyrisera det. Det finns flera proteiner som är viktiga för aktinomlagringen, och PIP2 veckar upp dessa och aktiverar dem.

PIP3 gör praktiskt taget samma saker som jag beskrev i nedre stycket av min PIP2-beskrivning. Det hjälper våra celler att forma sig som de ska, att överleva, att polariseras och med aktinomlagring. Aktinomlagring sker genom att aktin bryts ner på en plats i cellen och sedan byggs upp på en annan plats i cellen. Detta sker genom så kallad positiv feedback. Skillnaden mellan PIP2 och PIP3 är att PIP3 befinner sig mest i den främre delen av en cell som rör sig. Om det skulle finnas en massa kemoatraktanter i kroppen kommer PI3K att flyttas till den främre sidan av den rörliga cellen, och där kommer då PIP3 att bildas. Därmed kan vita blodkroppar (leukocyter) lockas till det inflammerade stället och aktiveras.

Källa:

Loitto, V. Basal cellsignalering 2. Föreläsning. Linköpings Universitet. 2014-08-28.

McNamara, C R. et al. Small molecule inhibitors of the PI3K signaling network. Future Medicinal Chemistry. 2011 Apr; 3(5): 549–565.

PI3k064

3 comments on “Kinas PI3K och cellsignalering

  1. Pingback: Borttagna lösenord! | Biomedicinsk Analytiker

  2. Pingback: Heterotrimera G-proteiner | Biomedicinsk Analytiker

  3. Pingback: PLA och inflammation och DAG och IP3 | Biomedicinsk Analytiker

Kommentera

Fyll i dina uppgifter nedan eller klicka på en ikon för att logga in:

WordPress.com Logo

Du kommenterar med ditt WordPress.com-konto. Logga ut / Ändra )

Twitter-bild

Du kommenterar med ditt Twitter-konto. Logga ut / Ändra )

Facebook-foto

Du kommenterar med ditt Facebook-konto. Logga ut / Ändra )

Google+ photo

Du kommenterar med ditt Google+-konto. Logga ut / Ändra )

Ansluter till %s

Information

This entry was posted on 12 december, 2014 by in Termin 3 and tagged .
%d bloggare gillar detta: